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孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder），又稱自閉癥，是一類神經系統發育疾病，主要臨床特征為社交障礙和重復刻板行為，在中國發病率約為0.29%【1】。發育遲緩或智力障礙（ID/DD）是孤獨癥最常見的共病【2】。研究者通常將沒有ID/DD癥狀的孤獨癥患者稱為高功能孤獨癥，而與發育遲滯或智力障礙共病的稱為低功能孤獨癥。目前針對中國孤獨癥人群開展的大規模全基因組與全外顯子遺傳研究相對較少，東亞其他國家也沒有大規模孤獨癥的遺傳學研究。
2023年7月7日中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心/上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍研究員團隊和上海交通大學醫學院附屬新華醫院李斐主任團隊合作在期刊Biological Psychiatry雜志上發表題為Discovery and validation of novel genes in a large Chinese ASD cohort 的研究論文，首次報道了中國孤獨癥人群的大規模全外顯子遺傳學研究。
上海交大醫學院附屬新華醫院教育部上海市環境與兒童健康重點實驗室及發育行為兒?？评铎持魅螖的陙硎占松锨€孤獨癥病例，團隊對患者進行了細致的行為學評估與智商發育商檢測，對高功能與低功能孤獨癥有詳細的分類?；谶@些重要的臨床數據，研究團隊針對新華醫院收集的772個中國孤獨癥核心家系進行了全外顯子組測序研究，并結合團隊之前報道的上海精神衛生中心369個中國孤獨癥核心家系數據【3】，共鑒定了22個高置信度的孤獨癥候選基因（FDR<0.1），其中包含9個未在歐美孤獨癥遺傳學研究中發現的新孤獨癥候選基因（圖A，紅色字體為新候選基因）。本研究還將這些發現與目前已經發表最大的孤獨癥新發突變數據庫整合分析后【4】，27個基因獲得了全外顯子組的顯著性（FDR<0.1，圖B），說明中國孤獨癥易感基因與歐美人群中的發現有較大不同。這一結果進一步豐富了人類孤獨癥候選基因列表，并證明在不同遺傳背景的人群中進行孤獨癥遺傳學研究對于全面理解孤獨癥遺傳學基礎的重要意義。
研究團隊還與北京師范大學/中科院生物物理所王曉群教授團隊合作，結合人類胚胎大腦皮層單細胞測序圖譜【5, 6】，發現在高功能孤獨癥人群中發生新發突變的基因在一類人類特異的神經前體中豐富表達，此類細胞可能進一步發育為皮層深層神經元。而在低功能孤獨癥中發生新發突變的基因富集于另一類神經前體細胞中（圖D）。這一結果證明了兩類患者在遺傳學及致病模式上存在潛在差異。
最后，研究者結合小鼠遺傳學及行為學研究，驗證了一個新孤獨癥候選基因-SLC35G1對小鼠社交行為的重要功能。相比于野生型小鼠，Slc35g1雜合子小鼠表現出孤獨癥樣表型。
圖A，用TADA模型分析了1141例孤獨癥新發突變的曼哈頓圖。圖B，數據庫結合前后FDR。圖C，兩組孤獨癥人群突變統計。圖D，人類胚胎大腦皮層單細胞測序圖譜中主要細胞類型的分級聚類的樹狀圖。
本研究是仇子龍與李斐合作團隊在孤獨癥遺傳學研究領域的又一成果，為全面理解孤獨癥遺傳學結構，闡釋高功能孤獨癥特性，進一步改善干預孤獨癥核心表型方案提供了新的思路。值得一提的是，為了整合中國孤獨癥研究的基礎與臨床力量，李斐與仇子龍研究員在2023年4月8日發起成立了“長三角孤獨癥研究中心”，本工作的主要作者及相關文章的主要作者杜亞松教授均為長三角孤獨癥研究中心成員，期待長三角孤獨癥研究中心繼續整合各大醫院的臨床資源，做出有特色的孤獨癥研究，促進孤獨癥的臨床診治。
中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心/上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍研究員和上海交通大學醫學院附屬新華醫院李斐主任為該論文共同通訊作者。中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心王錦程博士，上海交通大學醫學院附屬新華醫院俞玨華研究員，中國科學院生物物理研究所博士生王夢迪，上海交通大學醫學院附屬新華醫院章玲麗青年研究員，上海交通大學醫學院附屬新華醫院楊侃青年研究員為論文共同第一作者。上海交通大學醫學院附屬新華醫院杜秀娟博士，溫州醫科大學吳金雨研究員，北京師范大學王曉群教授共同參與了此研究。
參考文獻：
1. Zhou, H. et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder in China: A Nationwide Multi-center Population-based Study Among Children Aged 6 to 12 Years. Neurosci Bull 36, 961-971, doi:10.1007/s12264-020-00530-6 (2020).
2. Mottron, L. A radical change in our autism research strategy is needed: Back to prototypes. Autism Res 14, 2213-2220, doi:10.1002/aur.2494 (2021).
3. Yuan, B. et al. Identification of de novo mutations in the Chinese ASD cohort via whole-exome sequencing unveils brain regions implicated in autism. Neurosci Bull doi: 10.1007/s12264-023-01037-6. (2023).
4. Zhou, X. et al. Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes. Nat Genet 54, 1305-1319, doi:10.1038/s41588-022-01148-2 (2022).
5. Fan, X. et al. Spatial transcriptomic survey of human embryonic cerebral cortex by single-cell RNA-seq analysis. Cell Res 28, 730-745 (2018).
6. Fan, X. et al. Single-cell transcriptome analysis reveals cell lineage specification in temporal-spatial patterns in human cortical development. Sci Adv 6, eaaz2978 (2020).
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